ცისტური ფიბროზი და მუტაციები

 2019 წლის 15 მარტს ეკრანებზე გამოვიდა ფილმი „ხუთი ნაბიჯით შორს“. სიუჟეტი რეალურ ამბავზეა დაფუძნებული. მთავარ გმირებს, სტელასა და ვილის, აკრძალული აქვთ ერთმანეთთან მიახლოება, რადგან ავად არიან პროგრესირებადი გენეტიკური დაავადებით – ცისტური ფიბროზით. მიახლოების აკრძალვის მიზანი კი საშიში ბაქტერიისგან ერთმანეთის დაცვაა.

ფილმი იმდენად შთამბეჭდავია, რომ ბევრს გაუჩნდა ცისტური ფიბროზის (მუკოვისციდოზი) შესახებ მეტის გაგების სურვილი.

მოცემული ქეისი ერთმანეთთან აკავშირებს დაავადებას და ქრომოსომულ მუტაციებს, ამასთან ერთად, მოსწავლე შეისწავლის მემბრანული ცილოვანი არხის მნიშვნელობას უჯრედის ნორმალური ფუნქციობისთვის.

თავდაპირველად მოსწავლეებს (მე-11-12 კლასები) აჩვენეთ ფილმი, მერე განიხილეთ ქვემოთ მოცემული ქეისი. მას შემდეგ, რაც მოსწავლეები ყველა კითხვას უპასუხებენ, უკვე ეცოდინებათ ქრომოსომული მუტაციების ტიპები, მათ შორის განსხვავება, მემბრანული ცილების მნიშვნელობა და ცისტური ფიბროზის გამომწვევი მიზეზები. ამავე დროს, გაუჩნდებათ ემპათია ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტების მიმართ.

ექიმმა გასინჯა ექვსი თვის პაციენტი და ჩვილი იმავე დღეს რეგიონულ სავადმყოფოში გადაიყვანეს. მშობლები ჩიოდნენ, რომ ბავშვი  ქრონიკული ხველით იტანჯებოდა და ხიხინიც აწუხებდა. სასწრაფოს ექიმმა სავადმყოფოში გადაყვანამდე ჩვილის კანზე მარილის კრისტალები შეამჩნია და ბავშვთა პულმონოლოგს დაურეკა, მან კი ივარაუდა, რომ ბავშვს ცისტური ფიბროზი ექნებოდა.

ცისტური ფიბროზი აზიანებს ეპითელურ უჯრედებს – უჯრედებს, რომლებიც ქმნიან კანში საოფლე ჯირკვლებს და ამოფენენ პანკრეასის, ფილტვების, მომნელებელი და რეპროდუქციული სისტემების გამტარ გზებს. მემკვიდრეობით მიღებული დაავადების დროს შეცვლილია CFRT (ცისტური ფიბროზის ტრანსმემბრანული რეგულატორი) ცილის მაკოდირებელი გენი. როცა ცილის სტრუქტურა დარღვეულია, ეპითელური უჯრედი ვეღარ არეგულირებს მემბრანაში ქლორიდ იონების ტრანსპორტს. ირღვევა მარილებისა და წყლის ბალანსი, რომელიც საჭიროა ლორწოს საჭირო სისქის შესანარჩუნებლად. ცილის დაზიანებისას ლორწო ხდება სქელი, წებოვანი, სადინარში მისი გადატანა ძალიან რთულდება.

1. „ვაი იმ ბავშვს, ვისაც შუბლზე კოცნის დროს მარილის გემო აქვს – ის მოჯადოებულია და მალე მოკვდება“. ეს მეთვრამეტე საუკუნის გამონათქვამია ცისტური ფიბროზის ან, როგორც წინათ უწოდებდნენ, მარილიანი კანის შესახებ.

როგორ ფიქრობ, რატომ უნდა ჰქონდეს თანამედროვე ბავშვს გადარჩენის უფრო დიდი შანსი, ვიდრე მეთვრამეტე საუკუნეში მცხოვრებს? რა თანამედროვე მეთოდები არსებობს დაავადების სამკურნალოდ ან სიმპტომების შესამსუბუქებლად?

2. რა სიმპტომმა აფიქრებინა ექიმს, რომ ექვსი თვის ჩვილს ცისტური ფიბროზი ექნებოდა?

3. განიხილე ინფექციური დაავადებების დიაგრამა. რომელი მრუდი გამოსახავს ინფექციას, რომლის გამომწვევი მიკრობების კონცენტრაცია მთელი სიცოცხლის განმავლობაში მეტ-ნაკლებად მუდმივი რჩება?

რომელი ორგანიზმი (მიკრობი) მოქმედებს ყველაზე მეტად ჩვენი ამბის მთავარ გმირზე?

4. როგორ ფიქრობ, რომელი ასაკია ყველაზე საშიში ცისტური ფიბროზისთვის? პასუხი დაასაბუთე.
   

ნაწილი II: ცისტური ფიბროზი უჯრედის მემბრანის დაზიანებაა

წარმოიდგინე კარი, რომელსაც აქვს გასაღები და კომბინირებული საკეტები ორივე მხარეს. ახლა წარმოიდგინე, რომ თვალდახუჭული ცდილობ კარის გაღებას. ასეთ გამოწვევას შეეჯახა პროფესორი დევიდ გედსბი, რომელიც მრავალი წლის განმავლობაში ცდილობდა ქლორის იონური არხის მოქმედების მექანიზმის ახსნას. სწორედ ამ ცილის სტრუქტურის ცვლილება იწვევს ცისტურ ფიბროზს.

გედსბის სტატიები ჟურნალ General Physiology-ს სამ ნომერში გამოქვეყნდა. მეცნიერი დეტალურად აღწერდა ქლორის არხის მოქმედებას ნორმალურ და პათოლოგიურ მდგომარეობაში, მათ შორის – მოლეკულების დონზე მიმდინარე პროცესს, რომელიც ქლორის არხის გახსნისას და დაკეტვისას მიმდინარეობს.

5. როგორ გაასწორებდით შეცდომას?

6. რატომ არ არის მკურნალობა ეფექტური დაავადებულების 2/3-ში?

7. საოფლე ჯირკვლები აგრილებს ადამიანის სხეულს ოფლის თხევადიდან აირულ მდგომარეობაში გადაყვანის გზით. ამ პროცესზე იხარჯება დიდი ენერგია და ორგანიზმი გრილდება. ნატრიუმისა და ქლორის იონები მონაწილეობს წყლის ტრანსპორტში, მაგალითად, სხეულის ზედაპირიდან ტენის შეწოვაში. რატომ აქვთ ცისტოზური ფიბროზით დაავადებულ ადამიანების მარილიანი კანი?

ნაწილი III: ცისტური ფიბროზის გამომწვევი მუტაციები

ადამიანების მსგავსად, უჯრედებსაც სჭირდებათ ერთმანეთსა და უჯრედგარე სივრცესთან კომუნიკაცია. კომუნიკაციის ერთ-ერთი საშუალებაა ნივთიერებათა ტრანსპორტი მემბრანული არხების გავლით. მაგალითად, კალიუმისა და ქლორის იონებს პერსონალური გასასვლელ-შემოსასვლელები აქვს. განსხვავება ის არის, რომ იონური არხი არ ჰგავს ღია კარს. ის ძლიერ საკეტს წააგავს, რომლის გასაღებად და დასახურავად „კოდური სიტყვაა“ საჭირო.

ჩვეულებრივ მომუშავე CFTR-ის შემთხვევაში ქლორიდ იონები არხის საშუალებით შედის და გადის უჯრედში და მათ მიჰყვება წყლის მოლეკულები. ცისტური ფიბროზით დაავადებული ადამიანის ორგანიზმში წყლსია და მარილის ბალანსი ირღვევა, უპირველეს ყოვლისა – ფილტვებში. ეს იწვევს ლორწოს სქელი ფენის წარმოქმნას, საბოლოოდ კი მრავალ ინფექციას. ქვემოთ იონური არხის მუშაობაა გამოსახული.

8. რომელი მუტაციის შედეგის გამოსწორება უნდა იყოს ყველაზე ადვილი? მოიყვანე არგუმენტები.

9. შეაჯამე შენი ცოდნა პროტეინების შესახებ. რა მნიშვნელობა აქვს ცილის სტრუქტურის შეცვლას, მაგალითად, გლობულინის ნაკეც-ფენოვან სტრუქტურად გარდაქმნას?

ნაწილი IV: არხის გახსნა

უჯრედის მემბრანული არხები მუშაობის პრინციპის მიხედვით ორ ჯგუფად იყოფა. პირველი ჯგუფია არხები, რომლებიც ძაბვის ცვლილების შესაბამისად იხსნება და იხურება, მეორე – არხები, რომლებიც ლიგანდს უკავშირდება და ამგვარად მუშაობს. მემბრანული არხის გახსნა-დახურვას მემბრანის გარეთა და შიგნითა მხარეს პოტენციალთა სხვაობა განსაზღვრავს, ლიგანდზე დამოკიდებულს კი „გასაღები“ სჭირდება. გასაღების როლს მცირე ზომის მოლეკულები ასრულებს.

CFTR არის ლიგანდზე დამოკიდებული არხი, თუმცა განსაკუთრებულია. მისი „გასაღები“ ატფ-ა. ატფ CFTR-თან დაკავშირებისას კარგავს ფოსფატის ერთ ჯგუფს. როდის, სად და რამდენად ხშირად ხდება არხის გახსნა, ცოტა ბუნდოვანია.

10. შეადარე ერთმანეთს ლიგანდზე დაფუძნებული არხისა და ფერმენტის მოქმედება.

11. შექმენი მემბრანული არხის მოდელი. რამ შეიძლება შეუშალოს ხელი არხის გახსნას?

12. რას წარმოქმნის ATP უჯრედში? როგორ შეუძლია მის წარმოქმნას გავლენა მოახდინოს ცისტოზური ფიბროზის სიმპტომებზე?

13. გაუკეთე წარწერები სურათზე გამოსახულ სქემებს. რა მნიშვნელობა აქვს შუაში არსებულ თავისუფალ სივრცეს?

შეაჯამე, რაც უკვე იცი ცისტოზური ფიბროზის შესახებ:

წყარო: https://www.researchgate.net/figure/Classes-of-CFTR-mutations-Distribution-of-CFTR-mutations-into-six-functional-classes_fig5_307607531

1. რა განსხვავებაა ცისტოზური ფიბროზის ფორმებს შორის?

2. რა სახის ტრანსპორტს მიეკუთვნება მემბრანული არხით ნივთიერების მოძრაობა?

CFTR გენი

ცისტური ფრიბროზის ტრანსმემბრანული განვლადობის რეგულატორი (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR) მემბრანული ცილაა, ხერხემლიანებში – ქლორის იონური არხი, რომელიც კოდირდება CFTR გენით. ეს გენი აღმოჩენილია მეშვიდე ქრომოსომაში და 4400 ნუკლეოტიდის სიგრძისაა. გენი აკოდირებს CFTR ცილას, რომელიც ასევე ქლორის იონური არხის ფუნქციას ასრულებს. თუ ქლორიდ იონის კონცენტრაცია უჯრედში გაიზრდება, წყალი იმოძრავებს ოსმოსის გზით გამხსნელის მაღალი კონცენტრაციისკენ, ეს კი ლორწოს გასქელებას გამოიწვევს.

CFTR მუტაციები

ცისტური ფიბროზით დაავადებულ ადამიანებში CFTR გენის 1000-ზე მეტი მუტაციაა აღმოჩენილი. ამ მუტაციების უმრავლესობა ცვლის CFTR ცილის ერთ ამინმჟავას ან იშლება დნმ-ს ნუკლეოტიდების მცირე რაოდენობა. ყველაზე გავრცელებული მუტაციაა დელტა F508. ეს არის სამი ნუკლეოტიდის დელეცია, რაც იწვევს 508-ე ამინმჟავის დაკარგვას CFTR ცილაში. შედეგად მემბრანული არხი იშლება.

ქვემოთ მოცემულია CFTR გენის დნმ-ს ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობა.

3. კომპლემენტარობის პრინციპის მიხედვით ააწყვე ინფორმაციული რნმ და გენეტიკური კოდის გამოყენებით შეადგინე პეპტიდური ჯაჭვი.

მუტაცია – ფრეიმშრიფტი

4. ΔF508 მუტაცია ხდება, როცა სამი ნუკლეოტიდი ამოვარდება (ეს ნუკლეოტიდები მსხვილი ასოებით არის ჩაწერილი). თავიდან გადაწერე ქვემოთ მოცემული თანმიმდევრობა ისე, რომ აღარ შეიცავდეს „წაშლილ“ ნუკლეოტიდებს. ახალი თანმიმდევრობისთვის ჩაწერე შესაბამისი ამინმჟავები.

ნორმალური დნმ: T A G T A G A A A C C T C A A A G G A T

მუტაციის შედეგი: T A G T A G A AA C C T C A A A G G A T A

ცხრილის პირველ სტრიქონში ტრიპლეტები გადაწერე მუტაციის შედეგად მიღებული თანმიმდევრობის შესაბამისად.

5. შეადარე ამინმჟავების ორი თანმიმდევრობა. რამდენი ამინმჟავა შეიცვალა? რატომ არის, რომ პირველი და მეორე ამინმჟავები შეუცვლელად გადავიდა მუტაციის შედეგად მიღებულ ცილაში?

6. მუტაციის ამ ტიპს ფრეიმშრიფტი ეწოდება. შენი სიტყვებით ახსენი, რა არის ფრეიმშრიფტი.

7. გენეტიკურ კოდში ზოგჯერ ნაჩვენებია არა ამინმჟავას სახელწოდების პირველი სამი ასო, არამედ აბრევიატურა. ფენილალანინის (phe) აბრევიატურაა F. ცისტური ფიბროზის გამომწვევი ყველაზე გავრცელებული მუტაცია აღინიშნება როგორც F508Del. ახსენი, რას გამოსახავს მუტაციის აბრევიატურა.

მისენს მუტაციები

8. CFTR G551D მუტაციები – აღნიშნული მუტაცია აქვს ცისტოზური ფიბროზით დაავადებულების დაახლოებით 5%-ს. ცხრილების მიხედვით შეადარე ამინმჟავური თანმიმდევრობები.

9. ახსენი შედარების შედეგის მიზეზი. რა არის მისენს მუტაცია?

10. რით განსხვავდება მისენსი ფრეიმშრიფტისგან? რატომ არის, რომ ათვლის ჩარჩოს გადაადგილების შედეგად ცვლილების შანსი ძალიან მაღალია, ხოლო მისენს მუტაციის დროს – უზომოდ დაბალი?

11. G551D აბრევიატურით აღინიშნება მუტაცია, როცა ამინმჟავა გლიციანი (G) ჩანაცვლდება ასპატატით 551-ე ადგილას. (D) at codon 551. შენი აზრით, რას უნდა აღნიშნავდეს მუტაციის აბრევიატურა R334W?

ნონსენს მუტაცია რაღაც სხვაა

11. პირველი ტიპის ცისტური ფიბროზი ხშირად გამოწვეულია მუტაციით, რომელსაც ჰქვია ნონსენსი. ქვედა ცხრილები g542x მუტაციას გამოსახავს.

12. შეადარე ნორმალური და მუტაციის შედეგად მიღებული თანმიმდევრობები. ახსენი ნონსენს მუტაციის აზრი.

სპლაისინგის შეცდომები

ეუკარიოტულ გენომში კოდირებული ი-რნმ შეიცავს ინტრონებს – უბნებს, რომლებიც არ აკოდირებს ამინმჟავას. ისინი სპლაისოსომების საშუალებით ამოიჭრება. ეკზონები ახდენს ამინმჟავის კოდირებას.

13. რომელი ასო აღნიშნავს სურათზე ეკზონს?

შეაჯამე ყველა მიზეზი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ცისტური ფიბროზის განვითარება. დაამყარე კავშირი მუტაციასა და ცილის სინთეზს შორის.

14. მეცნიერები გენეტიკური კოდის ერთ-ერთ თვისებად ასახელებენ გადაგვარებულობას. რაც იმას ნიშნავს, რომ ერთი ამინმჟავა კოდირდება ერთზე მეტი ტრიპლეტით. რა უპირატესობა აქვს გენეტიკური კოდის გადაგვარებულობას სახეობის გადარჩენისთვის?

15. თუ დნმ-ში A A A ტრიპლეტი A A G ტრიპლეტით შეიცვალა, ასეთ მუტაციას ეწოდება საილენტი. გამოიყენე გენეტიკური კოდი და ახსენი, რატომ დაერქვა მუტაციას ეს სახელი.

16. შეადარე ერთმანეთს ფრეიმშრიფტი, მისენსი, ნონსენსი. რა პოტენციურ გავლენას ახდენს თითოეული მათგანი უჯრედის ფუნქციონირებაზე? ხომ არ არის რომელიმე უფრო „გავლენიანი“?

დანართები:

ფოტოზე წარმოდგენილია გენეტიკური კოდი წრიული ფორმით, ბოლო ფოტო კი უჯრედს და მის ძირითად სტრუქტურებს გამოსახავს.

დანართი 1:

დანართი 2:

 დამხმარე რესურსი: კროსვორდი, რომელიც მოიცავს შეკითხვებს ნუკლეინის მჟავების სტრუქტურისა და ფუნქციის შესახებ.

გამოყენებული ლიტერატურა:

1. საკითხავი მასალა – ცისტური ფიბროზი;
2. ცისტური ფიბროზი – ქეისი;
3. ფილმის მიმოხილვა ინგლისურ ენაზე;
4. ქრომოსომული აბერაციები – edu.ge;